E’ giusto aver ben presente gli effetti avversi che i farmaci possono avere e che talvolta inevitabilmente determinano quando assunti cronicamente. Ma prima di parlarvi degli effetti avversi che la terapia steroidea può determinare credo sia importante ricordare i motivi perché questa terapia viene utilizzata nei malati di artrite reumatoide.

Il cortisone è un potente antinfiammatorio e la sua efficacia sulla sintomatologia articolare è estremamente elevata, credo che la vostra esperienza possa senz’altro confermare questo. Il cortisone è un vecchio farmaco è nonostante i suoi pesanti effetti collaterali è ancora uno degli ingredienti fondamentali nel trattamento di molte delle malattie di interesse reumatologico. In questi ultimi anni alcuni studi hanno dimostrato che gli steroidi non hanno solo la capacità di spegnere velocemente la flogosi articolare e, pertanto, di ridurre o addirittura far regredire la sintomatologia dolorosa, ma anche quella di rallentare il processo di danno articolare erosivo che porta alla deformità articolare e, di conseguenza, al deficit funzionale.

E’ pertanto evidente quanto questo farmaco sia importante nella gestione della malattia, ma, è altrettanto importante conoscere bene gli effetti avversi che questo farmaco può provocare, in modo da bilanciare questi con gli effetti positivi e fare in modo che questi ultimi siano sempre prevalenti.

Un dei criteri fondamentali che ci deve guidare nell’uso del cortisone è quello di utilizzare la minima dose efficace, in altre parole utilizzare la quantità necessaria affinché il paziente sia libero da sintomi (dolore articolare, rigidità mattutina). Se tale obiettivo richiede dosi più alte di 7.5 mg di prednisone o di 6 mg di metilprednisolone la bilancia comincia a pesare troppo dal lato degli effetti avversi ed altre strategie terapeutiche vanno aggiunte.

Sospendere il farmaco per un periodo non previene ne riduce l’insorgenza di effetti avversi in quanto questi sono in relazione alla quantità cumulativa del farmaco.

Andiamo ora ad elencare gli effetti avversi del cortisone focalizzando l’attenzione sulle strategie per limitarli.

• Osteoporosi: il cortisone inibisce le cellule che producono osso (osteoblasti) e nello stesso tempo aumenta l’escrezione renale del calcio. I pazienti che assumono cronicamente cortisone devono pertanto assumere calcio e vitamina D ed utilizzare dei farmaci che controbilancino l’effetto inibitorio che il cortisone ha sulla produzione ossea; attualmente a questo scopo vengono usati dei farmaci che inibiscono la distruzione dell’osso (i bisfosfonati) riequilibrando la bilancia tra produzione e distruzione.

• Ipertensione arteriosa: il cortisone preso cronicamente può, in persone predisposte, alterare l’equilibrio idro-elettrolitico provocando ritenzione di sodio e perdita di potassio; questo è un elemento che, sempre in persone predisposte, può determinare un aumento della pressione arteriosa. Il periodico controllo della pressione arteriosa e un’ eventuale terapia antiipertensiva sono gli strumenti per ovviare a questo problema.

• Diabete mellito: il cortisone ha effetto sulla gliconeogenesi, in altre parole sulla produzione endogena di glucosio (lo zucchero che il nostro organismo utilizza quale fonte di energica per i suoi processi metabolici), questo, in persone predisposte, può provocare il diabete. Il controllo periodico della glicemia, la cura del diabete e/o la revisione della terapia cortisonica sono le strategie che vanno utilizzate.

• Guadagno ponderale: questa è una cosa che in genere si verifica per dosaggi più elevati di cortisone rispetto alla dose di mantenimento che viene usata nell’artrite reumatoide. Quello che può causare il cortisone a basso dosaggio è un aumento dell’appetito; la strategia per evitare di prendere chili è chiaramente quella trattenersi nel mangiare.

• Cataratta: Il cortisone può accelerare l’opacizzazione del cristallino, l’unica strategia attualmente praticabile e quella della sostituzione del cristallino quando necessario.

• Glaucoma: In pazienti predisposti il cortisone più aumentare la pressione all’interno del bulbo oculare. Un controllo periodico della pressione oculare è pertanto prudente nei pazienti che fanno cronicamente terapia steroidea.

• Inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisario: il cortisone, o meglio il cortisolo, prima di essere un farmaco è un ormone, in altre parole un prodotto che viene sintetizzato da una nostra ghiandola, il surrene. L’assunzione del cortisone ha un’azione inibitoria sull’asse ipotalamo-ipofisario, organo che, attraverso un altro ormone, l’ACTH, stimola la produzione surenalica di cortisolo. L’inibizione di questo ormone ipofisario determina una deficiente risposta allo stress. L’ACTH viene infatti secreto in occasione di stress provocando la produzione di ormoni glicocorticoidi (il cortisolo) necessari in questi momenti. Nei pazienti che fanno uso cronico di cortisone devono pertanto assumere una dose maggiore di steroide o quantomeno non sospenderlo durante episodi stressanti quale episodi febbrili di un certo impegno o anche stress emotivi importanti. Sempre in relazione alla capacità del cortisone di inibire l’asse ipotalamo-ipofisario va citato, l’effetto sulla crescita che può essere rallentata nei bambini che fanno cronicamente terapia steroidea. Questo aspetto non è però rilevante nei paziente adulti nei quali la crescita è già avvenuta.

Cordiali saluti

Dott. Francesco Paolo Cavatorta

Gentile signora, certamente la nimesulide (Aulin, Nimesulene, Nimesulide DOC, Nimesulide Dorom ed altri prodotti commerciali contenenti il farmaco) è un farmaco largamente usato.

La nimesulide è un farmaco antinfiammatorio non steroideo non selettivo (FANS). In Reumatologia è indicato nel trattamento del dolore sia acuto (breve termine) che cronico (artriti ed artrosi).

Come le dicevo, è un farmaco molto usato, anche per altre indicazioni non reumatologiche che riguardano peraltro sempre il trattamento del dolore sia acuto che cronico, nonostante gli studi sulla sua sicurezza non siano molti rispetto ad altri antinfiammatori sia selettivi (FANS) che non selettivi (COX2). Questo è forse il motivo del fatto che non è mai stato autorizzato in molti paesi . E’ un farmaco infatti disponibile in 16 stati europei (non in Germania, UK, Svezia e paesi nordici). Non è mai stato approvato negli Stati Uniti.

Dal 2002 sono emerse problematiche legate alla sua epatossicità, che hanno portato ad una revisione del suo profilo di sicurezza da parte degli organi competenti con restrizione del farmaco al solo uso nel dolore acuto, nella osteoartrosi dolorosa e nella dismenorrea. Il farmaco è stato inoltre controindicato nei pazienti con malattie epatiche (epatopatie croniche, epatiti, cirrosi). Nel maggio 2007 il farmaco è stato di nuovo ritirato in Irlanda, sempre per la segnalazione di problemi epatici gravi. Il farmaco è stato di nuovo sottoposto a rivalutazione da parte di un comitato scientifico (CHMP).

Le conclusioni sono state queste:

• esiste un rischio di epatossicità da parte del farmaco come già rilevato in passato;

• la sospensione del farmaco dal commercio potrebbe portare ad un aumento delle ospedalizzazioni dovute agli effetti collaterali gastro-intestinali legati all’uso di altri FANS;

• i benefici delle formulazioni sistemiche della nimesulide superano i rischi, ma il loro uso deve essere limitato a causa della epatotossicità;

• il medico deve prescrivere il farmaco dopo valutazione attenta del paziente.

In pratica i dati raccolti non sostengono la necessità di sospensione dal commercio del farmaco. Sono state modificate le confezioni per non superare le dosi per 15 giorni di terapia (confezioni con massimo 30 compresse o bustine da 100 mg cadauna considerato che il dosaggio giornaliero massimo consigliato è di 200 mg al giorno). Il comitato ha ribadito che il farmaco non può essere usato assieme ad altri farmaci che possono dare problemi epatici o in pazienti che hanno malattie epatiche.

Le raccomandazioni, fatte proprie (21 settembre 2007) anche dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) sono queste:

• i pazienti che assumono nimesulide in formulazioni sistemiche (non creme) non devono superare i 15 giorni di terapia;

• i medici devono limitare le prescrizioni dei medicinali contenenti il farmaco ad un massimo di 15 giorni di terapia dopo attenta valutazione del profilo di rischio del paziente;

• medici e pazienti devono essere consapevoli della possibilità dell’insorgenza di problemi epatici;

• per qualsiasi dubbio i pazienti devono rivolgersi al medico o al farmacista.

Il commento che posso fare è che questo farmaco, come tutti i farmaci antinfiammatori (compresi i COX2 selettivi), non è privo di effetti collaterali. A parte gli effetti collaterali epatici che hanno motivato la revisione del profilo di sicurezza del farmaco, la nimesulide pone problemi gastrointestinali negativi (disturbi digestivi ,dispepsia), ulcere, sanguinamenti, perforazioni ed anche gli effetti cardiovascolari (aumento rischio cardio vascolare) comuni a tutti i FANS.

Il suo uso deve comunque rispettare le norme di utilizzo e le controindicazioni dei farmaci antinfiammatori.

Dr Roberto Bortolotti

Gentile dottoressa,
sono ammalata di LES e vorrei sapere a quali rischi vado incontro nel caso di una gravidanza. La ringrazio per la risposta.

Gentile Signora, molti progressi sono stati fatti negli ultimi decenni nella gestione e nella cura del LES. Per quanto riguarda i rischi di affrontare un gravidanza in corso di LES, mentre in passato si sconsigliava comunque una gravidanza a tutte le pazienti con lupus, indipendentemente dalla severità di malattia, gli studi più recenti chiariscono che i rischi di insuccesso gravidico si riducono se si osservano una serie di precauzioni. In primo luogo, è molto importante che la gravidanza in una paziente con LES sia programmata; in particolare, va programmata in una fase di remissione di malattia. Una gravidanza che insorge in fase di attività di malattia è infatti molto più a rischio di problemi materni e fetali. Secondo molti autori, una gravidanza può essere intrapresa dopo almeno 6 mesi di remissione clinica. E’ molto importante che la fase di gravidanza e puerperio siano seguite da un’equipe multidisciplinare, che comprende il ginecologo, reumatologo e neonatologo. Controindicazioni alla gravidanza sono una riacutizzazione severa e recente, soprattutto se con interessamento renale, neurologico e cardiovascolare, una ipertensione mal controllata, una insufficienza renale, una persistente necessità di alte dosi di cortisonici. In pazienti con LES associato a sindrome antifosfolipidi, i rischi connessi ad una gravidanza sono senz’altro superiori; occorre fare molta attenzione ed iniziare assai precocemente una terapia con acido acetilsalicilico e/o eparina a basso peso molecolare. In pazienti che hanno una positività degli autoanticorpi ENA anti SSA e anti SSB, vi è un rischio di lupus neonatale, che si manifesta anche con blocco cardiaco congenito nel feto. Riacutizzazioni del lupus sono possibili in corso di gravidanza, in particolare nei primi 2 trimestri. Più spesso si tratta di riacutizzazioni lievi/moderate, soprattutto cutanee ed articolari, m anche renali ed ematologiche. Per quanto riguarda i farmaci, è importante tenere presente che alcuni farmaci utilizzati nel LES possono determinare sterilità (in particolare la ciclofosfamide). Altri come il micofenolato, sono teratogeni; altri invece vanno continuati durante la gravidanza perché non sono dannosi per il feto e la loro sospensione potrebbe favorire delle riacutizzazioni di malattia lupica; mi riferisco in particolare alla idrossiclorochina e a basse dosi di steroidi. Per concludere, una gravidanza in pazienti con LES può essere presa in considerazione, dopo un’ attenta programmazione con il proprio reumatologo e ginecologo; è comunque una situazione delicata che va attentamente monitorata, proprio per ridurre i rischi materni e fetali.

Dott.^ssa Susanna Peccatori

Mi si chiede sulla opportunità che i malati reumatici in terapia con farmaci specifici facciano o meno le vaccinazioni. Quello dei vaccini e malattie reumatiche è un problema interessante e che va visto sotto vari aspetti. Le domande che  possono essere poste sono essenzialmente tre:
possono i vaccini scatenare malattie reumatiche? Possono riattivarle se già presenti?
Sono sicuri ed efficaci in pazienti che  spesso assumono  terapie con cortisonici ed immunosoppressori?

Cercherò di rispondere brevemente riservandomi una trattazione più adeguata in un'altra occasione. Tutti i vaccini possono, in soggetti geneticamente predisposti, causare un’ attivazione autoimmunitaria che può sfociare in una malattia reumatica. Numerose sono le segnalazioni in letteratura della insorgenza di malattie reumatiche specifiche dopo vaccinazioni. Ci sono vaccini piu’ a rischio rispetto ad altri (tipo la vaccinazione per l’ epatite B).  C’è da dire peraltro che il rischio è molto basso e che sicuramente il  rapporto rischio/beneficio è a favore della pratica vaccinale, ove richiesta. I vaccini in genere non riattivano le malattie reumatiche autoimmuni; gli studi fatti in pazienti con Artrite Reumatoide, Lupus ed altre malattie autoimmuni sono   tranquillizzanti. In particolare appaiono privi di grosse capacità di riattivare malattie i vaccini comuni come l’anti influenzale, l’anti pneumococcico e l’anti tetanico. Vanno sempre evitati i vaccini con virus vivi attenuati (anti morbillo, parotite, rosolia, febbre gialla) in pazienti con connettiviti e vasculiti perché non sicuri. Il tempo di somministrazione del vaccino deve comunque considerare sempre l’attività ed il tipo di malattia. L’ultima domanda è quella che piu’ comunemente viene fatta. La risposta anticorpale al vaccino è lievemente ridotta in pazienti che fanno terapia steroidea a basse dosi e terapia con farmaci particolari come il Methorexate ed immunosoppressori. Tale risposta è comunque tale da dare protezione. Se i  pazienti assumono cortisonico a dosi medie-elevate la vaccinazione va posticipata o  non eseguita perché in questo caso la risposta sarebbe inefficace.  I vaccini con virus vivi attenuati non sono sicuri e potrebbero dare riattivazione di malattia, infezione in pazienti con connettiviti (LES, sclerodermia, polimiosite, Sjogren) e  vasculiti (Wegener, Churg strass, poliartrite): vanno quindi evitati. La dose di cortisonico considerata tale da non dare problemi nella vaccinazione corrisponde ad una dose di prednisone (Deltacortene) inferiore a 10 mg o di metilprednisolone (Medrol) inferiore ad 8 mg. Con dosi tra 10 e 20 mg al giorno di prednisone  e tra 8 e 12 mg di metilprednsisolone la risposta al vaccino è lievemente minore; dosi superiori controindicano la vaccinazione. In sintesi: un paziente con artrite in terapia con bassa dose di cortisonico e dose standard di Methotrexate (o leflunamide) può fare le vaccinazioni usuali. Pazienti con malattia in fase acuta ed in terapia con cortisonico a dosi medio-elevate devono attendere la risoluzione della fase acuta prima di vaccinarsi; pazienti in terapia con dosi elevate  di cortisonici non devono essere vaccinati. I pazienti con connettivite o vasculite non devono essere sottoposti  a vaccinazioni con vaccini vivi attenuati; possono ricevere le normali vaccinazioni (tipo anti influenzale ed anti penumococcica) se in terapia con bassa dose di steroide. Se in terapia con altri immunosoppressori come la ciclosporina, la ciclofosfamide, la azatioprina vanno valutati singolarmente: comunque in questi pazienti sono controindicati i vaccini con virus vivi attenuati. Questi pazienti  possono ricevere le vaccinazioni con virus vivi attenuati solo dopo almeno tre mesi dalla sospensione della terapia immunosoppressiva. Per quanto riguarda infine i pazienti in terapia con i nuovi farmaci biologici, detti pazienti possono ricevere le comuni vaccinazioni; anche in questi sono controindicate le vaccinazioni con virus vivi attenuati.

Dr Giuseppe Paolazzi

 Da quanto scrive le è stata fatta una diagnosi di artrite infiammatoria. La diagnosi di artrite reumatoide, ma anche la diagnosi di altre forme infiammatorie reumatologiche, è una diagnosi essenzialmente clinica, una diagnosi cioè che si poggia su quello che il paziente avverte, su quello che il medico vede e sulla storia-famigliarità del paziente. Il laboratorio può rappresentare un aiuto per l’orientamento e per giudicare la gravità della malattia. Inizialmente tutte le forme reumatiche infiammatorie possono presentarsi in maniera simile anche se alcuni aspetti possono già orientare verso una diagnosi specifica. Le forme iniziali vengono definite artriti precoci indifferenziate (early artrite). In genere si considera un tempo di 12 settimane, dall’esordio dei sintomi, per definire se un’ artrite tende a cronicizzare o meno. E’ difficile infatti che una artrite che perdure per piu’ di tre mesi si autolimiti senza terapia specifica. L’esordio della artrite reumatoide in genere si caratterizza per un impegno (dolore e tumefazione) delle piccole articolazioni delle mani e dei polsi, spesso anche dei piedi. Stringendo le mani o i piedi (segno della gronda) il paziente avverte dolore. E’ inoltre presente rigidità (impaccio) mattutina in genere maggiore di un’ora. Il laboratorio può indicare un aumento dei reattanti della fase acuta (PCR o VES) o essere anche negativo. Il fattore reumatoide può essere positivo o negativo come pure gli anticorpi anti citrullina. Va in genere anche verificata la positività o meno degli ANA e di altri autoanticorpi a giudizio del reumatologo. La terapia con steroide a medie dosi a scalare è una pratica consolidata. Tale terapia ha lo scopo di fare regredire l’ infiammazione. Andrà poi valutato se alla riduzione-sospensione del cortisonico la malattia riprenderà. In tal caso andrà assolutamente inserita una terapia cosiddetta “di fondo”, una terapia cioè che mira a “curare” la forma reumatica cercando di impedire l’evoluzione negativa.

Gli effetti collaterali del cortisone sono molteplici come già scritto in altre risposte. Va peraltro ribadito che sono per lo piu’ legati alle dosi elevate del farmaco ed alla terapia cronica. Inoltre voglio risottolineare che nella artrite reumatoide il cortisone va considerato un farmaco con caratteristiche anche “curative” e non solo un sintomatico

Dr Giuseppe Paolazzi

 La causa dei disturbi che lei riferisce potrebbe essere collegata ai farmaci che sua madre sta utilizzando. In particolare la ciclosporina (Sandimmun Neormal) può causare crampi e disturbi sensitivi agli arti inferiori. Può verificare se con la riduzione del dosaggio del farmaco i disturbi le diminuiscono o le spariscono. Le consiglio comunque di consigliarsi anche con il reumatologo che la segue.

Dr Giuseppe Paolazzi

              La periodicità dei controlli clinici (visita) per un paziente con artrite dipende dal fatto che la paziente abbia una malattia di nuova insorgenza o una malattia di vecchia data. Il controllo clinico in un paziente con artrite precoce  deve essere ravvicinato (anche ogni mese) fino a quando la malattia non è controllata; in genere 3-4 mesi, tempo necessario per l'azione dei farmaci di fondo. Poi i controlli possono essere meno frequenti (6-12 mesi) ma sempre in relazione alla attività di malattia. In una artrite reumatoide di vecchia data con attività di malattia minima la frequenza delle visite potrebbe essere anche superiore ai 12 mesi.
L'obiettivo principale terapeutico per una artrite precoce è infatti la remissione; quello di una artrite reumatoide di vecchia data è per o piu' il  controllo della attività di malattia. Questo giustifica la diversa periodicità delle visite. Vorrei qui introdurre anche il concetto di attività di malattia "minima" accettabile che è quel livello di malattia accettabile per il paziente e medico considerati il paziente, le sue copatologie, il suo tipo e la sua qualità di vita. La terapia va cioè "tarata" sul singolo paziente. Spesso è accettabile una malattia lievemente attiva piuttosto che rischiare di avere effetti collaterali dai farmaci non tali da giustificare la maggiore aggressione terapeutica.  
Il controllo di laboratorio dipende molto dai farmaci in atto oltre che dalla attività di malttia. In chi assume il Methotrexate il controllo è mensile per i primi mesi, poi ogni 3-4 mesi o a giudizio del reumatologo. Gli esami da controllare sono le transaminasi (AST, ALT) e l'emocromo.
Per quanto riguarda il controllo radiologico si fa all'inizio della malattia, dopo 6-12 mesi, in genere ancora dopo 1-2 anni, poi a giudizio del reumatologo a cadenze piu' allungate. La motivazione del controllo frequente iniziale è la valutazione della progressione o meno radiologica con la terapia instaurata considerato che il danno maggiore si verifica spesso nei primi due anni di malattia. Se la malattia va in remissione si controlla la radiografia dopo 6-12 mesi dalla remissione per valutare se la malattia è inattiva (non c'è evoluzione) anche radiologicamente.
Per l'artrite reumatoide le sedi "sensibili" (Rx) sono le mani e piedi salco diverse localizzazioni nel singolo paziente.

Dr Paolazzi               Dr. Cavatorta

 Le malattie reumatiche autoimmuni esordiscono spesso con un quadro clinico articolare simile. Il paziente si accorge cioè della insorgenza di dolori e tumefazioni delle articolazioni. Se si conferma una forma infiammatoria si parla di artrite precoce. Di fronte a questo esordio il reumatologo ha una serie di elementi di orientamento. In particolare la storia clinica della paziente (per esempio la presenza di infezioni genitali o intestinali o tonsilliti nel mese precedente, la presenza di psoriasi, la  famigliarità in tal senso, la presenza di malattie intestinali infiammatorie), la famigliarità per malattie autoimmuni, il tipo di interessamento articolare (presenza o  meno di impegno simmetrico, l’ impegno delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi, dei polsi, la presenza di rigidità mattutina e la sua durata, l’ impegno di una o più di grosse articolazioni specie se in maniera asimmetrica, la presenza di lombalgia infiammatoria), il laboratorio (la positività o meno degli indici di flogosi, la positività degli autoanticorpi specifici della artrite reumatoide o la positività degli anti nucleo, ecc) che possono orientare verso una diagnosi specifica. Ogni malattia reumatica ha internazionalmente dei criteri di classificazione, degli elementi (clinici, di laboratorio e radiologici in alcuni casi)  che ci permettono di classificare la malattia in maniera specifica, di chiamarla cioè artrite reumatoide, LES o altro. Se si è di fronte ad un paziente con il quadro di una artrite che non rispecchia gli elementi per essere precocemente classificata in maniera specifica si parla di artrite indifferenziatata; se il paziente ha elementi clinici e di laboratorio di tipo connettivitico (LES o altro) senza rispettare i criteri di classificazione si parla di connettivite indifferenziata. Queste non sono non diagnosi o diagnosi sbagliate. La diagnosi di forma indifferenziata è una diagnosi che individua la malattia in un preciso ambito e che può già consigliare terapie specifiche. L’artrite reumatoide è essenzialmente una diagnosi clinica, si basa cioè sul fatto che il paziente ha, nella maggioranza dei casi, un’ artrite simmetrica delle piccole articolazioni, con rigidità mattutina maggiore di un’ora, persistente. La presenza poi del fattore reumatoide, degli anticorpi anti citrullina, di radiografie  con elementi tipici non fa altro che confermare la diagnosi ed indicare una gravità maggiore o minore. Lo stesso vale per le connettiviti. Per potere fare diagnosi di LES ci devono essere elementi di interessamento della pelle, delle mucose, delle articolazioni, delle sierose (pleura, pericardio) in particolare, del rene del sistema nervoso, del sangue, in presenza di autoanticorpi specifici.
In conclusione si può dire che molte malattie reumatiche nascono come forme indifferenziate o con quadri che sovrappongono elementi clinici e di laboratorio che possono evocare diverse malattie. Spesso poi è l’andamento clinico che chiarisce il tipo specifico di malattia. La cura può essere  comunque in eguale maniera precoce.

Dr Giuseppe Paolazzi