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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
A cura dellla   Dott.ssa Susanna Peccatori
UO Reumatologia Ospedale Santa Chiara Trento


La parola lupus fu utilizzata in passato per indicare malattie della pelle che determinano cicatrici simili a quelle provocate dal morso del lupo. In realtà, le manifestazioni del lupus eritematoso sistemico  sono così varie che il LES è stato anche chiamato il grande imitatore, proprio perchè i suoi sintomi sono tanto numerosi e diversi che può venire  confuso con altre malattie.

Che cosa è il LES?
Il LES è una malattia cronica infiammatoria che può colpire la pelle, le articolazioni, i reni, i polmoni, il sistema nervoso centrale e periferico, il cuore e altri organi del corpo.
I sintomi più comuni sono l’arrossamento e l’infiammazione della pelle e l’artrite spesso accompagnata da stanchezza e febbre.
Il decorso clinico del LES varia da forme molto leggere a forme gravissime e in genere la malattia alterna periodi di benessere a ricadute. In alcuni casi la malattia può essere così grave da causare la morte, ma fortunatamente questo accade raramente. Inoltre le nuove terapie a disposizione hanno migliorato la qualità della vita dei pazienti e ridotto grandemente il rischio di morte.

Da cosa è causato il LES?
Il LES è una malattia autoimmune che si sviluppa quando il sistema immunitario, che normalmente ci protegge dai tumori e dalle infezioni, attacca gli organi del corpo (si crea  ciò che viene definito come la perdita della tolleranza immunologica). Questa perdita della tolleranza si manifesta con la produzione da parte delle cellule del sistema immunitario di auto-anticorpi. Gli anticorpi sono proteine che attaccano i germi estranei all’organismo; si chiamano auto-anticorpi quando attaccano le cellule dell’ organismo che li produce. Se l’attacco continua, altre cellule del sistema immunitario entrano in gioco. Questo porta alla infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite) e all’arrivo di cellule del sistema immunitario in diversi organi dove possono causare dei danni.
Non si sa perchè si sviluppi questa infiammazione ma è probabile che debbano essere contemporaneamente presenti diversi fattori, in parte ereditari o famigliari e in parte ambientali (come ad esempio certi tipi di infezioni virali, la esposizione ai raggi ultravioletti del sole, alle polveri di silicio e allergie a farmaci).
Recenti ricerche suggeriscono che i pazienti che si ammalano di LES possono avere un difetto nella distruzione delle cellule vecchie o ammalate dell’organismo e che questo possa causare una anomala ed eccessiva stimolazione del sistema immunitario.
Deve essere ben chiaro che il LES non è una malattia infettiva e pertanto non è trasmissibile da persona a persona. Non è una malattia ereditaria, trasmessa come tale dai genitori ai figli. Ciò che può essere trasmesso è la predisposizione a sviluppare la malattia.

Chi si ammala di LES?
Vi è un paziente affetto da LES ogni circa 5000 abitanti. Il LES è 10 volte più frequente nel sesso femminile rispetto al maschile. La malattia più spesso si sviluppa tra i 20 e i 30 anni. Il LES è più comune in certe razze, specie nella razza nera o negli asiatici, che tendono anche ad avere le forme più gravi della malattia.

Che manifestazioni può dare il LUPUS e come si arriva alla diagnosi?
La diagnosi di LES può essere sospettata sulla base dei sintomi riferiti dal paziente ed è confermata da una serie di esami del sangue.

Il Lupus può dare manifestazioni a carico di qualsiasi organo o apparato.
Tipici sintomi del LES sono ad esempio:

  • Febbre, stanchezza e perdita di peso

  • Artrite in una o più articolazioni con durata anche di alcune settimane

  • Arrossamento della pelle del viso a forma di farfalla o altre lesioni della pelle

  • Lesioni della pelle che compaiono immediatamente dopo una esposizione al sole

  • Infiammazioni alla bocca o al naso che durano diverse settimane

  • Perdita di capelli qualche volta a chiazze o al margine della attaccatura dei capelli

  • Convulsioni, paralisi o disordini mentali

  • Trombosi a diverse localizzazioni

  • Aborti ripetuti in alcune pazienti

  • Sangue o proteine nelle urine o alterazioni degli esami di funzionalità del rene

  • Abbassamento delle cellule del sangue (anemia, riduzione delle cellule bianche o delle piastrine)

  • Cattiva circolazione alle dita delle mani e dei piedi


Tutti questi sintomi possono svilupparsi nel corso di anni rendendo difficile la diagnosi del LES.
Tra le manifestazioni più frequenti e particolarmente caratteristiche vi sono le manifestazioni cutanee, l’artrite, le sierositi (pleurite e pericardite), le alterazioni renali ed ematologiche. Le manifestazioni cutanee comprendono il tipico eritema a farfalla, il lupus subacuto e quello cronico o discoide.
La fotosensibilità è molto frequente nei pazienti con LES e in molti pazienti l’esordio della malattia o una sua riacutizzazione sono precedute dall’esposizione solare. La fotosensibilità può manifestarsi con gli eritemi tipici della malattia, con eritemi diffusi del tutto aspecifici o con febbre, artralgie e altre manifestazioni. L’artrite è forse la manifestazione più frequente. Molti pazienti lamentano dolori accompagnati da gonfiore e rigidità delle articolazioni. Le articolazioni più spesso interessate sono le piccole articolazioni delle mani, i polsi, le caviglie, le ginocchia, i piedi.  Solo in una piccola percentuale di pazienti si verificano deformità articolari. La pleura e il pericardio sono le membrane che avvolgono rispettivamente i polmoni ed il cuore. L’infiammazione di tali membrane (pleurite e pericardite) determina dolore al torace e difficoltà a respirare.  
A volte si hanno anticorpi diretti contro le cellule sanguigne; gli anticorpi contro i globuli rossi determinano anemia, quelli contro i globuli bianchi e le piastrine determinano un calo di queste serie cellulari. Se i globuli bianchi sono bassi vi può essere una maggiore suscettibilità alle infezioni. Se le piastrine sono molto basse si è più suscettibili ai sanguinamenti. L’infiammazione dei reni è riscontrabile nel 50% circa dei pazienti con LES. Molto spesso si manifesta con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria (che significa presenza di proteine e di globuli rossi nelle urine). Vi può essere gonfiore alle caviglie, alle gambe, mal di testa, aumento della pressione, stanchezza. A volte è utile definire con esattezza il tipo di infiammazione renale e perciò il medico proporrà al paziente una biopsia renale. Si tratta di un esame semplice che si esegue in anestesia locale e sotto guida ecografica, pungendo la parete toracica ed il rene sottostante con un ago speciale che consente il prelievo di un piccolo frammento di tessuto renale. Questo viene poi analizzato al microscopio; è importante distinguere una forma di glomerulonefrite dall’altra perché il trattamento non è sempre lo stesso e la prognosi è diversa.
L’interessamento neurologico, nelle sue forme più severe è raro; i quadri più caratteristici sono la sindrome cerebrale organica e l’epilessia. La sindrome cerebrale organica si manifesta in maniera graduale o improvvisa con perdita di memoria e di altre funzioni intellettive. E’ un quadro che può risolversi completamente se curato in modo corretto. L’epilessia è più frequente, può manifestarsi con forme di assenza o scosse muscolari, accompagnate o meno da perdita di coscienza.
Il LES, soprattutto in fase precoce, può essere difficile da diagnosticare; infatti molte manifestazioni sono estremamente aspecifiche. Ci sono alcuni esami del sangue che aiutano a fare la diagnosi.
Molto importanti sono gli anticorpi anti-nucleo (ANA) che sono presenti in tutti i pazienti affetti da LES. Altri esami come la ricerca degli anticorpi anti DNA nativo (dsDNA) o degli anticorpi anti Sm sono più specifici e vengono usati per confermare la presenza del LES.
I livelli di certe proteine del sangue (ad esempio le proteine del complemento, che fanno parte delle proteine del sistema immunitario) aiutano nella diagnosi e sono utilizzate per monitorare l’andamento della malattia.
Se sono presenti gli anticorpi anti- fosfolipidi, questo non solo aiuta nella diagnosi di LES, ma indica anche il rischio di sviluppare certe specifiche complicanze della malattia. Queste includono un aumentato rischio di aborto e lo sviluppo di trombosi che possono portare a infarti cerebrali o ad embolie polmonari.

Come si cura il LES?
Il trattamento del LES dipende dalla sua gravità e dalla sintomatologia. Per dare al paziente la terapia più adatta è necessario che il medico lo veda con regolarità, per riconoscere i sintomi iniziali delle possibili complicazioni della malattia.
In genere, per i sintomi che non sono pericolosi per la vita del paziente, come il dolore  ai muscoli o alle articolazioni, la stanchezza o le alterazioni della pelle, si usano farmaci sintomatici, come gli anti-infiammatori non steroidei. Molto utili per il loro effetto immunomodulante, antiaggregante e per l’efficacia sulla sintomatologia cutanea ed articolare  sono i farmaci anti-malarici (come l’idrossiclorochina o Plaquenil).
Per le complicanze più gravi o che mettono a rischio la vita del paziente, come ad esempio per l’infiammazione dei reni, il coinvolgimento del cuore o dei polmoni, le complicanze del sistema nervoso centrale o periferico, si utilizzano farmaci più aggressivi. In questi casi si possono utilizzare alte dosi di cortisone (come il Deltacortene o il Medrol) e altri farmaci immunosoppressori come l’azatioprina, l’Endoxan (ciclofosfamide), il Sandimmun Neoral (ciclosporina) o  il CellCept (micofenolato).
Spesso per controllare meglio la malattia o prevenire i danni agli organi i farmaci vengono utilizzati in combinazione tra loro perché in questo modo sono più attivi del farmaco utilizzato da solo.
La terapia dipende dalla valutazione che viene fatta sul singolo malato pesando i possibili rischi e benefici. Infatti molti farmaci immunosoppressori possono causare importanti effetti collaterali come ad esempio un aumentato rischio di infezioni, la nausea, il vomito, la perdita dei capelli, la diarrea, un aumento della pressione del sangue o l’osteoporosi.
Se i farmaci determinano la remissione della malattia  possono essere ridotti od eventualmente sospesi.
Sono comunque in corso continue sperimentazioni cliniche che servono per sperimentare nuovi trattamenti, dato che sino ad ora non esiste ancora un farmaco che possa guarire dal LES.

L’IMPATTO DEL LES SULLA SALUTE GENERALE

Anche quando il LES sembra sotto controllo può ugualmente causare delle complicanze.
Una di queste è l’aterosclerosi accelerata che porta ad un rischio maggiore di attacchi di cuore o di altre complicanze circolatorie come l’insufficienza cardiaca o l’ictus cerebrale.  E’ quindi fondamentale prevenire queste complicazioni riducendo gli altri fattori che favoriscono queste malattie come ad esempio il fumo di sigaretta, la pressione alta, i livelli alti di colesterolo o il sovrappeso.
Il LES può inoltre causare insufficienza renale che quando è molto avanzata rende necessaria la dialisi (cioè l’uso del rene artificiale). Per evitare questa grave complicanza occorre intervenire il più energicamente possibile ai primi segni di malattia del rene.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E GRAVIDANZA

Il LES colpisce spesso giovani donne, dunque i problemi legati alla gravidanza e alla contraccezione sono particolarmente importanti. Sui manuali medici di 20 anni fa si leggeva che le pazienti con LES non potevano avere figli. Numerosi studi recenti hanno permesso di individuare con precisione i fattori di rischio per la madre e per il feto, di acquisire maggiori conoscenze sull’uso dei farmaci e di modificare radicalmente il decorso della gravidanza nelle donne con LES.
E’ molto importante per un buon esito della gravidanza stessa iniziarla in una fase di remissione clinica della malattia lupica. La gravidanza va pianificata con il proprio reumatologo e con il proprio ginecologo, anche per arrivare al concepimento senza avere in corso terapie nocive al feto. La gravidanza può determinare una riacutizzazione del LES, solitamente di modesta entità, più frequentemente nei primi 2 trimestri di gestazione. Occorre tenere presente che molti farmaci utilizzati per controllare il LES possono essere utilizzati durante la gravidanza; ciò vale per gli steroidi, gli antimalarici (es. idrossiclorochina), la ciclosporina. E’ importante non autosospendere le terapie, ma fare sempre riferimento al medico per la gestione della terapia del LES in gravidanza. Occorre tenere presente che l’incidenza di aborti in donne affette da LES resta comunque maggiore rispetto a pazienti sane e che le complicanze gravidiche sono particolarmente frequenti in donne affette da LES associato a sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
Nelle pazienti con LES, associato o meno a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, il parto avviene più frequentemente prima del termine, ma spesso è possibile partorire senza ricorrere a taglio  cesareo. Per quanto riguarda l’allattamento, questo sarà possibile solo se i farmaci assunti dalla madre non  lo controindicano.
Nei figli di madri che hanno particolari autoanticorpi (anti SSa e anti SSB) vi è un rischio di problemi cardiaci (blocco atrioventricolare), che si verifica tuttavia molto raramente e che può essere diagnosticato già durante la gravidanza.

Vivere con il LES
Sebbene il trattamento abbia migliorato in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da LES, questa è una malattia cronica che può portare a diversi gradi di invalidità.
Le limitazioni ad una normale esistenza non sono però necessariamente legate alle complicanze più gravi della malattia perché sono i sintomi meno  pericolosi (come ad esempio la stanchezza o il dolore articolare) che più spesso compromettono la qualità della vita dei pazienti. Il migliore modo per tenere la malattia sotto controllo è di essere molto precisi e attenti nel seguire le terapie che vengono prescritte, di recarsi ai controlli medici o strumentali con regolarità e cercare di imparare il più possibile sulla malattia, le sue cure e la sua evoluzione.
Cercate sempre di essere protagonisti attivi nella cura della vostra malattia anche se purtroppo la imprevedibilità delle complicazioni della malattia e la eventuale mancanza di risposta completa alla terapia possono causare depressione, perdita di speranza e di combattività o altre reazioni psicologiche come l’irritabilità o senso di rabbia. In questi casi un buon rapporto con il vostro medico, un solido aiuto da parte dei vostri famigliari e amici sono fondamentali per imparare a convivere con una malattia cronica e imprevedibile come il LES.

Alcuni consigli pratici
Per mantenere le articolazioni flessibili e prevenire le complicanze cardio-vascolari e l’osteoporosi è utile avere uno stile di vita attivo. Questo non significa esagerare con l’attività fisica; il modo migliore per conservare la propria autonomia fisica è di alternare all’esercizio fisico leggero e moderato opportuni periodi di riposo.
E’ necessario inoltre evitare l’eccessiva esposizione alla luce del sole perchè i raggi ultravioletti possono causare una riacutizzazione della malattia a livello della pelle ma anche ad altri livelli (reni, sistema nervoso centrale ecc.). Per evitare questo tipo di complicazioni è importante che quando si è all’aperto si indossino abiti che proteggono dalla luce solare (camicie con le maniche lunghe, cappelli con larghe falde) e si usino in abbondanza creme solari protettive a schermo totale.
Le donne con malattia molto attiva e che devono assumere farmaci teratogeni dovrebbero sempre utilizzare metodi contraccettivi sicuri.  Un problema per le pazienti affette da LES è sempre stata la possibilità che l’uso degli estrogeni (contenuti nella pillola) possa scatenare o peggiorare la malattia. Ricerche recenti hanno dimostrato come gli estrogeni possano scatenare riacutizzazioni del LES in genere molto leggere ma non siano in grado di scatenare le forme più gravi della malattia.  In ogni caso, dato che gli estrogeni aumentano la coagulabilità del sangue e quindi il rischio di trombosi, il loro uso è da evitare nelle pazienti che hanno nel sangue gli anticorpi anti-cardiolipina.

In breve

  • Il LES colpisce 10 volte più spesso le donne degli uomini.

  • La terapia dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi con cui si manifesta la malattia.

  • Data la complessa e varia natura della malattia, la terapia del LES richiede l’intervento del reumatologo, ma molto importante è la partecipazione attiva del paziente.


SITI INTERNET PER SAPERNE DI PIU’
www.lupus.org
E’ il sito ufficiale della Lupus Foundation of America, rivolto a pazienti americani affetti da LES; consente anche di acquistare testi divulgativi sul LES.
www.elef.rheumanet.org
Sito dell’associazione europea dei malati di LES.
www.lupus-italy.org
E’ il sito del gruppo italiano per la lotta contro il LES; contiene materiale informativo molto accurato.
www.lupus.it
Il sito è gestito da reumatologi dell’università di Padova; tramite questo sito è possibile ricevere risposte di esperti a quesiti specifici; vi è inoltre un forum che permette la comunicazione e la discussione tra pazienti.

LA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi, che è stata descritta per la prima volta nel 1983 dall’inglese Hughes, è caratterizzata dalla presenza di trombosi arteriose e/o venose e poliabortività, associate alla presenza di anticorpi antifosfolipidi. Le trombosi arteriose e venose possono verificarsi in ogni distretto del corpo e le trombosi placentari sono causa di poliabortività.
La trombosi è una ostruzione di un vaso dovuta ad un coagulo che si forma al suo interno. Le trombosi arteriose sono quasi sempre dovute ad un danno di parete del vaso; gli anticorpi antifosfolipidi possono tra l’altro accelerare il processo di aterosclerosi. Quando si verifica una trombosi arteriosa, viene meno l’irrorazione dell’organo rifornito da quel vaso arterioso; di conseguenza si avrà morte di tessuto (ad esempio infarto cardiaco,  ictus cerebrale). I danni conseguenti possono essere molto seri. Le trombosi venose si possono verificare a vari livelli; quando interessano gli arti inferiori si manifestano con dolore e gonfiore alle gambe; talora un coagulo di sangue può distaccarsi dalle vene e andare ad occludere le arterie polmonari, determinando un quadro di embolia polmonare che può essere grave ed invalidante.
Per quanto riguarda le complicane gravidiche in corso di sindrome da anticorpi antifosfolipidi, esse sono sia aborti ricorrenti entro la 10° settimana di gravidanza, sia morte endouterina del feto dopo la 10° settimana di gestazione, sia ritardi di crescita endouterini, preeclampsia severa e precoce; quest’ultima è caratterizzata da aumento della pressione arteriosa e alterazioni renali e spesso si associa a ritardo di crescita endouterina, sofferenza fetale, parto pretermine. E’ ormai accertato che in presenza di anticorpi antifosfolipidi sono molto ridotte alcune sostanze ( ad esempio l’annessina V), che svolgono un ruolo anticoagulante naturale a livello della placenta; a livello della placenta si creano delle vere e proprie lesioni infartuali.
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi può essere primaria, qualora si presenti come malattia isolata, oppure secondaria, qualora sia associata ad un’altra malattia, come ad esempio al LES.
Gli anticorpi tipici di questa sindrome sono diretti verso strutture del nostro stesso organismo e sono pertanto autoanticorpi. I principali sono gli anticorpi anticardiolipina e il cosiddetto Lupus anticoagulant.
In tutte le malattie autoimmuni possiamo trovare anticorpi antifosfolipidi, ma essi sono particolarmente frequenti  in pazienti con LES. Per fortuna non tutti i pazienti con anticorpi antifosfolipidi sviluppano trombosi o aborti e non è chiaro quanto alta sia la probabilità che queste persone vadano incontro a trombosi e/o aborti. Il rischio è comunque aumentato, pertanto è importante in primo luogo allontanare le altre possibili cause di trombosi, come ad esempio il fumo e l’assunzione di contraccettivi orali; l’immobilità, l’allettamento prolungato, l’ingessatura sono tutti fattori che predispongono a trombosi venose. Le trombosi arteriose sono favorite, oltre che dal fumo, anche dall’ipertensione e dal diabete. Vi sono poi difetti trombofilici ereditari (deficit di proteina C e S, deficit di antitrombina III, resistenza alla proteina C attivata, aumento dell’omocisteina plasmatica). In pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi o comunque con positività degli anticorpi antifosfolipidi è importante ricercare questi altri fattori di trombofilia che potrebbero coesistere aumentando il rischio di trombosi.
In pazienti che, pur avendo la presenza di anticorpi antifosfolipidi non hanno mai avuto episodi trombotici, è utile prendere dei farmaci che riducono il rischio di un episodio trombotico (aspirina  a basse dosi). Durante la gravidanza l’uso di aspirina a basse  dosi è indicato anche in pazienti con anticorpi antifosfolipidi che non hanno mai avuto complicanze ostetriche.
Terapia della sindrome da anticorpi anti fosfolipidi
Molte delle caratteristiche della sindrome sono legate ad un anomalo raggrupparsi di piastrine a formare piccoli aggregati all’interno di vene e arterie, con formazione di un trombo; pertanto il trattamento diretto a prevenire l’aggregazione di tali cellule, rendendo il sangue più fluido, si è rivelato utile. Si possono utilizzare farmaci antiaggreganti, come l’aspirina, e anticoagulanti come l’eparina e il warfarin (Coumadin). Aspirina ed eparina possono essere utilizzati anche in gravidanza. In casi particolari si utilizzano immunoglobuline e.v., steroidi, idrossiclorochina.





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